近年來，國家陸續(xù)頒布了有關的文件，包括《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）、《國務院辦公廳關于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）等規(guī)定，2017年12月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了關于公開征求《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求》意見的通知，并在通知的附件中引入了已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求（征求意見稿）。

    在2018年初，針對口服固體制劑進行大規(guī)模的仿制藥一致性評價，截止到2018年底，已經(jīng)有很多口服固體制劑品種通過了仿制藥一致性評價，之后開始有部分注射劑品種申報一致性評價。

     通過一致性評價對于藥企來說至關重要，短期來說，將影響藥品的生產(chǎn)和銷售。長期來看，將嚴重影響到企業(yè)的生存和發(fā)展。國家藥監(jiān)局規(guī)定：通過一致性評價的品種，藥品監(jiān)管部門允許其在說明書和標簽上予以標注，并將其納入《中國上市藥品目錄集》；對同品種藥品通過一致性評價的藥品生產(chǎn)企業(yè)達到3家以上的，在藥品集中采購等方面，原則上不再選用未通過一致性評價的品種。因此，對于每一個藥品品種，藥企需要對一致性評價認真對待和執(zhí)行，才能提高該品種藥品的競爭力和*。

    注射劑一致性評價包括很多項目，比如工藝驗證、包材相容性研究、元素雜質(zhì)和BE試驗等項目。其中在工藝驗證>滅菌/無菌工藝驗證章節(jié)，提到了以下要求：對于終端滅菌藥品，至少進行并提交以下驗證報告：……包裝密封性驗證，方法需經(jīng)適當?shù)尿炞C；……對于無菌灌裝產(chǎn)品，至少進行并提交以下驗證報告：……包材密封性驗證，方法需經(jīng)適當?shù)尿炞C。 由此可見，工藝驗證中包裝密封性驗證+方法學驗證是注射劑一致性評價的主要內(nèi)容之一。

    另外，在穩(wěn)定性研究技術要求章節(jié)中，提到了以下要求：穩(wěn)定性考察初期和末期進行無菌檢查，其他時間點可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整測試方法（例如壓力/真空衰減等）進行檢測，并進行方法學驗證。因此，穩(wěn)定性考察的中間時間點的容器密封性檢測+方法學驗證是注射劑一致性評價的主要內(nèi)容之一。

      在工藝驗證環(huán)節(jié)，大多數(shù)國內(nèi)藥企所用的包裝密封性驗證方法是微生物挑戰(zhàn)法和亞甲基藍染色法（色水法），

1. 關于微生物挑戰(zhàn)法推薦的儀器

   
   

2.色水法密封儀

     這2種方法屬于主觀性的測試方法，測試結(jié)果大多需要依賴人工肉眼觀察。它們又是定性的測試方法，很難達到準確定量，測試結(jié)果需要人為解釋，而且受到視覺疲勞、個體差異、工作經(jīng)驗等因素的影響，測試結(jié)果差異較大，錯誤風險高，存在很多的假陰性和假陽性的結(jié)果。

    另外，這2種方法操作比較繁瑣，微生物挑戰(zhàn)法在包裝浸泡前后均需要進行長達3-7天的微生物培養(yǎng)，費時又費力。同樣，色水法在包裝浸泡前需要配制有色液體，包裝浸泡后，需要對有色液體進行處理和排放，要盡可能降低有色液體對環(huán)境的影響。如果使用的是棕色玻璃瓶，因為透過棕色玻璃很難辨認顏色，因此靈敏度較差。最重要的是，色水法由于方法本身檢測靈敏度較差，包裝上比較微小的砂眼/針孔/裂縫很難檢出，導致包裝內(nèi)的無菌藥品存在微生物污染或有色液體化學污染的潛在風險。微生物挑戰(zhàn)法的靈敏度受實驗條件的影響較大。比較苛刻的挑戰(zhàn)條件可以識別比較微小的漏孔。但是采用國內(nèi)2010版藥品GMP的微生物挑戰(zhàn)實驗條件，大約只能識別到5μm以上的漏孔。另外，粉針注射劑如果直接用色水法檢測，少量的有色液體侵入到包裝后很難辨識出。一旦粉針注射劑中有色液體侵入了，往往意味著包裝有大漏。此外，有的藥品成分可能含有吸附有色液體或使有色液體褪色的化學物質(zhì)，使得色水法失效。這2種方法還是破壞性的方法，采用這2種方法測試后，藥品不能進行上市銷售，同一包裝測試結(jié)果如果有疑問，很難進行重復檢測。

      微生物挑戰(zhàn)法和色水法被美國藥典USP<1207>定義為概率性的測試方法，測試結(jié)果是個概率事件，不同時間段、不同的人測試結(jié)果可能存在較大差異，因此，很難進行方法驗證。美國藥典USP<1207>中指出：針對概率性測試方法，方法驗證中需要夾雜大量的陰性樣品和陽性樣品，且整個實驗需經(jīng)周密設計，方能確保測試結(jié)果有意義。否則，測試結(jié)果沒有太大的意義，測試結(jié)果不能說明任何問題。相反，確定性方法（比如真空衰減法），是足夠靈敏的，可經(jīng)驗證的，可靠性比較強。

     目前，據(jù)部分藥企反映，他們用傳統(tǒng)的色水法和微生物挑戰(zhàn)法去申報注射劑一致性評價過程中，被要求發(fā)補（即發(fā)回補充材料）并重新申報?？梢?，用色水法和微生物挑戰(zhàn)法雖然也許可以通過注射劑一致性評價，但過程是比較艱辛的，需要補充大量的材料。歸根結(jié)底，是因為該方法是概率性的，很難經(jīng)過驗證，如果沒有足夠的數(shù)據(jù)支撐，很難獲得的認可。相反，有些藥企采用真空衰減法等確定性方法做包裝密封性檢測的，在申報注射劑一致性評價過程中，相對來說會比較順利。

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